A：请介绍一下E3指导原则的目的？

B：临床研究报告的编写要求在不同国家之间可能存在差异，E3指南制定的目的是使单个核心临床研究报告的编写格式得到ICH地区所有监管机构的认可。监管机构的特定额外要求将作为附录中的模块，根据当地监管机构的要求进行递交。该导原则旨在协助申办方确保其所递交的研究报告内容完整、表达无歧义、结构条理清晰、易于审评，以更好的呈现信息、实现更好的布局和信息交流。

A：临床研究自身有多种分类，同理可知临床研究报告也对应有不同的内容，E3指南中的结构和原则适用于哪类试验？

B：E3指南主要针对临床有效性试验和安全性试验资料，但其中的基本原则和结构同样适用于其他类型的试验，如临床药理学试验和开放性安全性试验。根据这些研究的性质和重要性，可以整合成一份详细程度略低的报告。

A：了解了E3指南的制定目的和适用范围，是否能详细地介绍一下临床研究报告包含哪些内容？

B：首先介绍临床研究报告的前6部分，即临床试验的背景信息，包括标题页，摘要，个例临床研究报告目录，缩略语和术语定义表，伦理学，研究者和研究管理结构。标题页主要介绍了开展一项临床试验涉及的各方信息，如：题目、主办者、试验药物、研究日期、符合GCP的声明等。摘要是用具体数据对研究进行概括。伦理学包括确认这项试验研究和任何修正案均由独立伦理委员会或机构审查委员会审查、确认该项研究符合赫尔辛基宣言的伦理原则、确保患者的知情同意。在大规模试验中，E3指南的某些规定可能是不适用或不恰当的，在计划和报告这些试验时，指南鼓励与监管机构讨论适当的报告格式。

A：上述内容介绍的是临床研究报告的背景知识，另外有关临床试验开展的主体内容包括哪些？

B：有关临床试验开展的内容是7~10四部分所涉及的。①第7部分简介：主要陈述产品开发的来龙去脉，与该试验相关的关键性指标（如基本原理、目的、目标群体、治疗、阶段、初步终点）；②第8部分研究目标：主要说明研究总体的目标规划；③第9部分研究计划：介绍了包含总体研究计划及描述、对照组研究的设计与选择、研究群体的入组标准和排除标准、治疗组的分配、剂量和给药时间、盲法、疗效和安全性变量选择、数据质量保证、统计方法以及研究分析变更等内容；④第10部分研究患者：主要涵盖两部分内容：一是在临床研究报告中使用数据或表格对所有进入研究的患者进行明确的说明，二是在报告中描述所有重要的方案偏离情况，包括入组或排除标准、试验开展、患者管理或患者评估等方面的偏离。

A：在报告中关于临床试验的分析和总结都涵盖哪些内容？

B：这部分内容包括11疗效评估；12安全性评价；13讨论和总体结论。第11部分疗效评估：涉及四部分内容：①分析数据集，在研究中明确每个疗效分析中包括哪些患者，即使申请人提出的主要分析是基于样本减少的患者子集，也应该对所有随机分组（或所有入组）的具有任何治疗数据的患者进行额外分析。②人口统计学和其他基线特征，这一章节中包含关键的患者人口统计学信息和基线特征，如人口统计学变量、疾病因素、可能影响治疗反应的其他因素，并使用图表描述治疗组所有相关特征的可比性。③治疗依从性的测量，根据治疗组和时间间隔，对研究中个体患者对治疗方案的依从性，和体液内药物浓度进行总结。④疗效结果和个体患者数据列表，这一块内容主要包含疗效分析、个人疗效数据列表、药物浓度与效应关系、药物-药物和疾病相互作用等。

第12部分安全性评价，从三个方面考虑。首先应考察暴露程度（剂量、持续时间、患者数目），以确定在研究中安全性的评估程度；其次，应确定较常见的不良事件、实验室检查值变化等，采用合理方式分类，与治疗组进行比较，并根据情况分析可能影响不良反应或事件出现频率的因素（如时间依赖性、与人口统计学特征的关系、与剂量或药物浓度的关系等）；最后，确定严重不良事件和其他重要不良事件，重点关注那些由于不良事件而提前退出研究或死亡的患者。第13部分讨论和总体结论，简要汇总并讨论研究的疗效和安全性结果以及风险和获益关系。应明确任何新的或非预期的发现，对其显著性进行评论，并讨论可能的问题，如相关参数的不一致。也应根据其他现有数据，讨论结果的临床相关性和重要性。应明确个例患者或风险人群的任何特殊获益或预防措施，以及和将来研究开展有关的任何启示。

A：除上述所介绍的13项内容外，临床研究报告还涉及其他内容吗？

B：临床研究报告除上述13项内容外，还有3项，共计16项。①14参考内容（表格、图示和图表）：这部分主要是指应在报告正文中提供的图或表，由于大小或数目显得突兀，可以连同支持性的图示、表格在第14节提供，与正文相互参照。②15参考文献列表：主要提供研究评估相关文献的文章列表。③16附录：提供研究报告所有可用附录的完整列表，包括研究信息、患者数据列表、病例报告表和个例患者数据列表。

A：E3指导原则是否为一项必须遵循的模板？

B：E3指南是一项可以灵活运用的指导原则，而不是严格的要求或模板。E3的目的是协助申办方确保所递交的临床研究报告（CSR）内容完整、无歧义、结构条理清晰、易于审评。鼓励对指导原则的结构进行改良和修订，以更好的呈现信息。对于特定的试验，并非E3中的所有章节或者呈现的数据都是适合或者是必需的，如果报告经改良或修订后的逻辑性更强，可改变具体顺序和分组情况。附录中的一些数据如若是个别监督管理机构的特别要求，也应该酌情递交。在大规模试验中，E3指南的某些规定可能是不适用或不恰当的。在计划和报告这些试验时，指南也鼓励与监管机构讨论适当的报告格式。

A：E3指导原则对于第2部分摘要的指导说明较为有限，但在支持药物上市的注册资料中，临床研究摘要是非常重要的资料。在M4E指导原则中，对CSR中的摘要进行了额外的指导说明。该如何对两个指导原则共同解读？

B：因为E3指导原则制定于M4E前，所以实际使用时要综合考虑二者。由于摘要在CTD格式注册资料中是独立的，因此在没有CSR其他章节的情况下，其摘要内容本身必须内容完整、条理清晰。此外，摘要不仅应简明阐述试验设计和关键方法学，还要提供有效性和安全性结果，以及其他关键信息，包括研究人群、受试者分配、重要方案偏离和治疗依从性等数据。同时，还应该避免与CSR其他章节交叉引用。

A：在M4指导原则中，对临床研究报告中需要提交的资料做了具体要求，但是其中有些资料并不在E3临床研究报告的涉及范围内。应该如何在CSR中编写E3指南未体现的数据，特别是像基因治疗、影像、个体化治疗等数据？

B：可以在CSR中建立新的标题和附录以呈现该类数据。E3指导原则着眼于目前已知的有效性和安全性指标。其他指标/数据也应在CSR主体中进行充分说明并在目录中明确标示。现行递交的方式一方面可以在eCTD中，作为独立报告与主要临床研究试验报告“平行”递交；另一方面，在使用研究标记文档的地区，建议从使用“有效值清单属性菜单”中选择诸如安全性报告、抗菌、特殊病原体等文件标记选项。

A：E3中所述CSR附录中所包括的一些文件与目前E6所规定的试验总档案（TMF）中包含的文件一致。试验总档案中已有的文件是否还需要在CSR附录中提供？

B：CSR附录必须包含CSR审评所需的文档。由于在上市申请中不递交TMF，因此只在TMF中包含该类文档是不够的。评估一项临床研究时，评审人员需要涵盖研究关键信息的文件，比如试验方案、统计方法、研究者和研究中心名单以及病例报告表样本。因此，即使TMF已经包括这些文档。也应将其纳入到CSR。TMF或临床数据库中已有的支持性文档，如研究者简历、伦理委员会批件、患者知情同意书以及每位受试者的药物批号等应通过TMF或临床数据库提供，通常无需包含在CSR附录中提供。（摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》）